P16他达拉非可以刺激硫化氢-AMPK途径来抑制在小鼠足细胞蛋白质合成的高葡萄糖刺激

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肾损伤是糖尿病最严重的并发症之一。目前的治疗方法只能延缓但不阻止其发展到终末期kidn …

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P16他达拉非可以刺激硫化氢-AMPK途径来抑制在小鼠足细胞蛋白质合成的高葡萄糖刺激

肾损伤为糖尿病最严重的并发症之一。目前的治疗方法只能延缓但不阻止其发展到终末期肾功能衰竭;因此,有需要一种新的方法。胞外基质蛋白,例如层粘连蛋白,纤连蛋白,有助于运转实质和糖尿病肾功能的进行性损失的损失的积累。我们最近报道了H 2 S抑制蛋白,包括基质蛋白的合成高糖诱导增加(H.J. Lee等人,生物化学杂志287(2012)4451)。我们希望,以确定可用于人类治疗糖尿病肾病硫化氢生成剂。我们假设,他达那非,一个H 2 S供体和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂,抑制高葡萄糖蛋白,包括通过在小鼠肾脏足细胞生成H2S ECM蛋白合成的刺激。高葡萄糖(30毫米),但不是等摩尔的甘露醇,显著促进全球蛋白质合成,细胞肥大和层粘连蛋白γ 1和纤连蛋白的表达。这些事件是由10μM他达那非抑制。由于mRNA的翻译是限速蛋白质的合成,我们检查他达那非在翻译活动的影响。他达拉非废除高糖诱导的mTORC1活化化p70S6的磷酸化显示激酶和4E-BP1;这两个事件是翻译起始阶段很重要。他达拉非逆转EEF2和EEF2激酶的磷酸化高葡萄糖诱导的变化,从而调节翻译的延伸阶段。上游调节Ò˚F的mTORC1进行了调查。他达拉非刺激激活AMPK的磷酸化以剂量依赖方式,在10μM达到峰值。预温育与化合物C,一个AMPK抑制剂,完全消除了他达那非在mRNA翻译,以及全球蛋白和层粘连蛋白合成事件的高葡萄糖刺激的效果。他达拉非诱导的AMPK磷酸化用dl炔丙基甘氨酸(PAG),胱硫醚γ裂合酶(CSE),一个H 2 S生成酶的抑制剂废除。他达拉非迅速增加CSE蛋白表达,其通过抑制酮1个小时而不是放线菌素d,在mRNA翻译水平表明调节。在酶测定中,PAG废止他达那非生成H2S的刺激。 PAG完全消除了他达那非对高糖作用刺激ö˚F事件mRNA翻译以及全球蛋白和层粘连蛋白的合成。他达拉非是PDE5抑制剂,增加cGMP含量。 ODQ,鸟苷酸环化酶的抑制剂,其生成的cGMP,废除他达那非感应AMPK磷酸化的。 ODQ废止他达那非抑制的层粘连蛋白表达的高葡萄糖诱导的增加。胱硫醚的肾皮质含量β合酶(CBS)和CSE,H2S生成酶,被显著在肾脏降低小鼠患有1型或2型糖尿病。我们的数据显示,他达那非提神H2S-AMPK轴线抑制的mTORC1和mRNA翻译导致肾足细胞高糖引起的全球和基质蛋白增量的改善。很可能,他达那H2S的非刺激cGMP依赖于足。未来的工作是需要ED定义是否他达那非在糖尿病动物模型改善肾损伤

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