鉴定氨基酸残基,其负责Tadalafil结合到两个紧密相关的磷酸二酯酶,PDE5和PDE6的选择性,

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所属分类:疗效
摘要

I类循环核苷酸磷酸酯酶(PDES)的11个系列对循环核苷酸信号传导的调节至关重要。 PDE5(重要……

鉴定氨基酸残基,其负责Tadalafil结合到两个紧密相关的磷酸二酯酶,PDE5和PDE6的选择性,

[11] I类循环核苷酸磷酸二酯酶(PDES)对循环核苷酸信号传导的调节至关重要。 PDE5(重要的是调节血管平滑肌收缩)和PDE6(负责调节脊椎动物感光体的视觉转导)是结构相似的,但具有若干功能差异,其结构基础知之甚少。使用进化追踪分析和结构性同源性建模与部位导向诱变,我们已经测试了PDE5和PDE6之间的特异性差异的假设,占两种酶家族的生化和药理学差异。将人PDE5残基替换为PDE的结合位点的M环区域用相应的类特异性锥形PDE6残基(P773E,I778V,E780L,F787W,E796V,D803P,L804M,N806D,I813L,S815K)具有相应的类特异性锥形PDE6残基(P773E,I778V,E780L,S815K)减少了对其结合亲和力的影响PDE6的级别特征。这些突变未能改变活性位点的伐地那(Levitra®)亲和力。 PDE5

的类别特异性差异与PDE6的加速催化效率有助于PDE6的加速催化效率,但需要异源PDE5构建体的异源表达。将PDE6残基引入PDE5蛋白质序列的背景下常常导致催化活性的丧失和降低的蛋白质溶解度,支持PDE6的多个结构元素在异源表达期间高易受折叠的思想。 TH.是工作验证使用PDE5作为模板,以识别PDE5和PDE6之间的功能差,这将加速开发下一代PDE5选择性抑制剂的努力,从PDE6抑制产生的不良副作用。

环状GMP(CGMP)药物设计分散药物磷基膦磷酸磷酸磷膦磷酸酯蛋白酶蛋白酶蛋白evolutionDPDE5PDE6TADALAFILVARDENAFIL * 鉴定氨基酸残基,其负责Tadalafil结合到两个紧密相关的磷酸二酯酶,PDE5和PDE6的选择性,这项工作得到了全部或部分,通过国家卫生授予R01 EY05798-24(RHC)部分资金由新罕布什尔郡农业实验站提供;这是科学贡献号2482.

本文含有补充表S1和图123]

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