磷酸二酯酶5通过衰减蛋白激酶Giα氧化来限制多柔比蛋白诱导的心力衰竭

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所属分类:疗效
摘要

磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂限制了由胁迫引起的心肌损伤,包括多柔比星化疗。 CGMP与PKGIα衰减的结合……

磷酸二酯酶5通过衰减蛋白激酶Giα氧化来限制多柔比蛋白诱导的心力衰竭

磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂限制由胁迫引起的心肌损伤,包括多柔比星化疗。 CGMP结合PKGIα衰减氧化剂诱导的二硫键。因为PDE5抑制升高CGMP并保护来自多柔比蛋白诱导的损伤,所以我们推断这可能是因为它限制了PKGIα二硫化物形成。为了探讨PKGIα二硫化物二聚化在凋亡的发育中的作用,在雄性野生型(WT)或二硫键C42S PKGIα敲入(Ki)小鼠中比较了多柔比蛋白诱导的心肌病。超声心动图显示,多柔比星治疗导致心肌组织的损失和在WT小鼠中抑郁左心室功能。 Doxorubicin还减少了Pro-survival信号和apop增加WT心中的痛苦。相比之下,Ki小鼠对WTS中的多柔比星诱导的功能障碍显着抵抗。研究在后续实验中,研究了PDE5抑制剂Ⅳ〜达非对WT和Ki小鼠进行多柔比蛋白诱导的心肌病发展的影响。在WT小鼠中,具有多柔比星的他达那非的共同施用降低了由多柔比星引起的PKGIα氧化,并防止心脏损伤和功能丧失。 Ki小鼠再次对多柔比蛋白诱导的心脏毒性进行了天然抗性,因此他达那非没有额外的保护。多柔比星减少了rhOA(Ser-188)的磷酸化,刺激其GTP酶活性,以激活WTS中的RHO相关的蛋白激酶(岩石)。在Ki小鼠中不存在这些促凋亡事件,并在WTS Co-Adm中衰减他达那非。 PKGIα二硫化物形成触发心损伤,并且这种不良疗法的药物疗法可以通过升高CGMP的药理学疗法阻断,该药物疗法结合激酶以限制其氧化。

凋亡Cardiomyopathyheart败生膦酸磷酸酯酶蛋白激酶G(PKG)*

这项工作是由欧洲研究委员会(高级奖项),英国心脏基金会,医学研究委员会和美孚LEDUCQ,以及通过国家卫生研究所综合生物医学研究中心奖给Guy\'s ST托马斯国家卫生服务基金会信任。作者宣布,他们没有对本文内容的利益冲突。

磷酸二酯酶5通过衰减蛋白激酶Giα氧化来限制多柔比蛋白诱导的心力衰竭

本文续AINS补充表S1。

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