发现高选择性和口服的苯并咪唑基磷酸二酯酶10抑制剂,具有改进的溶解性和药代动力学性能,用于治疗肺动脉高血压

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所属分类:疗效
摘要

致力于探索新型PDE10A抑制剂的优化努力,以改善长期T的溶解度和药代动力学性质……

发现高选择性和口服的苯并咪唑基磷酸二酯酶10抑制剂,具有改进的溶解性和药代动力学性能,用于治疗肺动脉高血压

摘要优化努力探索新型PDE10A抑制剂,以改善长期治疗的溶解度和药代动力学性质针对从先前合成的抑制剂开始的肺动脉高压(PAH) A 。结果,具有效率和高选择性的PDE10A抑制剂 3HCl(半最大抑制浓度,IC50 = 2.8 Nmol / L和> 3500倍的选择性)表现出理想的溶解度和借助于结合能量预测的有效方法来确定具有50%的显着生物利用度的代谢稳定性。动物PAH研究表明, 14· 3HCl [2.5mg / kg,口服给药( p.o

。)]与他达那非(5.0mg / kg,

p.o

)相当。),验证PDE10A抑制剂对抗PAH治疗的可行性。 PDE10A-

14的晶体结构表示其结合图案,其提供了高选择性PDE10A抑制剂的合理设计的指导。图形摘要 效力和高选择性PDE10A抑制剂,·3HCl(IC50 = 2.8 Nmol / L和> >

3500倍的选择性)获得了50%的显着生物利用度以验证抗的可行性-Pah治疗。 PDE10A-发现高选择性和口服的苯并咪唑基磷酸二酯酶10抑制剂,具有改进的溶解性和药代动力学性能,用于治疗肺动脉高血压 14的晶体结构显示了结合图案,提供了高选择性PDE10A抑制剂的合理设计指导。

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